BORAG: stretol si sa uz s takou acylaciou nitriloveho dusiku, na hociakom substrate?

LIBRIUM: jo, tak to potom ano.
Tou acylací jsem myslel něco na způsob Ritterovy reakce. Je tam aktivovaný chlorid kyseliny a zároveň elektronově bohatý dusík nitrilu. Dokázal bych si představit, že dojde k jeho acylaci a po následném vodném zpracování by z toho mohl být RCONHCOR. Ale jen teoretizuji, vlastnoručně jsem nedělal.

BORAG: tu acylaciu dusiku popri F-Csovi prosim rozved, nejak si stojim na kabli asi...
tu nukleofilnu substituciu 4-chlorbutanoylbenzenoveho derivatu s tym piperidinom, teoreticky su tam konkurencne centra, avsak dost podobna reakcia (4-metylpiperidin + 4-fluor-1-(4-chlorbutanoyl)benzen mi uz bezala s vytazkom okolo 80%, aj ked pravda tam nebol napr. terc. alkohol (tu je ten ale dost stericky kryty, hm?).

LIBRIUM: tohle vypadá docela schůdně. Měl bych spíš dva dotazy - nebude trochu problém s F-C acylací v přítomnosti nitrilu? (narážím na acylaci dusíku). Trochu větší problém možná bude v následujícím kroku - alkyljodid, báze, volný amin (nejprve sekundární, pak terciární), hydroxyl, karbonyl - tady bych se obával vedlejších reakcí.
Pokud se tu ukáže BOJ, tak bych se zeptal na stabilitu té látky v kyselém prostředí - nebude to snadno dehydratovat?

len sucha metodika, nic nove. nejake chyby nahlasit.

BORAG: Dobry, dost kroku je podobnych originalnimu postupu, neco je jinak, ale to myslim nevadi.

Ten prvni krok, to je "dvojita" reduktívní aminace .. ? To by me mozna nenapadlo, dobry :)

Ten druhy krok, to je Claisen? Jakoze deprotonujes alfa-uhlik vedle esteru na tom piperidinu a vznikly karbanion se aduje na karbonyl toho difenylketonu? Snad to tak je, podle me by tam tim padem zbyl ten ester ale.. -COOEt. Coz by asi nejak snadno dekarboxylovalo nebo tak. Nebo jsem si tenhle krok spatne vylozil :)

Treti krok, Swern proc ne, me se zda, ze by zbytku molekuly nevadil, mozna pripadnemu chemikovi by vadil oxalylchlorid a Me2S, ale to uz je jina.. :) Ja moc nemam zkusenosti s temihle "mild" oxidacemi alkoholu na karbonyl, Swerna jsem nikdy nedelal, jen s PCC nebo PDC a jednou s Dess-Martinovym cinidlem a moc dobre mi to nejak nebezelo, co si pamatuju.

A co se mi fakt libi.. Ze temer cele Tve schema bezi ve špíru, az na toho Swerna.. :o)

První nástřel. Uznávám, že ta Swernova oxidace asi není nejlepší řešení, ale nic mě v tu chvíli nenapadlo. Použitím stereoselektivního hydridu v posledním kroce by mohlo vést k požadovanému diastereomeru

WILDENBURY_SQ: to nemůžu. Srry

LIBRIUM: á, nic. ja jeste myslel na redukci pred tim zavedenim aromatickyho systemu, coz by bylo zbytecne komplikovany navic, ano .. pak uz je Pd/C hydrogenace samozrejme košer, sorry. Nasel jsme nejakej postup, kde aromatizaci nechtej a selektivne redukujou jen jednu z tech dvojnejch vazeb.

myslis, ze by mohlo fungovat to, co psal Borag? BORAG:

BOJ: no tak šup, nahoď, jax to vymyslel! :)

WILDENBURY_SQ: Heh, to je terfenadin, kdysi jsem pracoval na jeho syntéze v Ivaxu v OP. :-) Jen se tak koukám, že to je asi nějaký další derivát má tam místo jednoho methylu karboxylovou skupinu.

WILDENBURY_SQ: tak to mi teda vysvetli, co by som "presral" hydrogenaciou a hlavne aku "druhu" (co druhu, kde?)

LIBRIUM:

- H2/Pd, to bys to imho presral a zredukoval i tu druhou = .. hledam nejakou mild selektivni metodu. Zinek/AcOH se presne pro tento pripad (jako i primo tenhle adukt) uvadi v literature, mozna nejaky komplexni hydrid by byl modernejsi?

BORAG: pockat jako nasilne vytvorit -(f)enol formu .. a protoze aromaticky system je stabilni, tak myslis, ze by to mohlo "zustat" ?

imho by mohlo stačit ten adukt po D-A pouze smíchat se silnější bází (LDA) a pak přidat vodu. Na redukci dvojné vazby buď vodík nebo diimid

WILDENBURY_SQ: pride mi, ze ta oxidativna aromatizacia s DDQ je trochu blbina; tiez redukcia dvojnej väzby zinkom v AcOH (nie si niekde v roku 1880? paladium a vodik nic?).

A taky zadávám strukturu k reseni.. co nejtotalneji, stereochemii neresme.

Ok. Ja bych nejdriv mel namet k diskuzi...



Jak pripravit tenhle aldehyd..

R by mohl byt / bude TMS-acetylen.. nebo acetylen chraneny karbonylama.. nebo nejaka skupina coby SNADNY prekurzor k tomu, jak tam alkýn dostat :) Spis asi ta posledni varianta, protoze hned uz u D-A by alkyn mohl vadit. Ale to ted neresme, nejdrive optimalizovat tu cestu k tomu aldehydu obecne.

ano, tak nějak ta syntéza měla být. TMS může být, tyhle podmínky to přežije. Tohle byla delší varianta, kratší může vycházet z "Meldrums acid", glycidolu a chloridu methyloktanové kyseliny.

Jinak auditko pravidelně sleduju, přes den teď moc nestíhám - dodělávám disertaci. Ještě tak měsíc to musíte vydržet.

Ach, na to jsem zapomnel.

Alkohol by to chtelo ochranit; zde by asi stacilo vytvorit TMS-ether? TMS-Cl v THF a pyridínu.

A jeste teda prosim povez, coze to je za latku, jestli ma nejake vyuziti.. Nebo jsi ji hodil nahodou.. :)

WILDENBURY_SQ: až do stádia alkoholu to je v pohodě. Reakce s hydridem však deprotonuje alkohol a místo acylace uhlíku připravíš ester karboxylové kyseliny

tak hod i ty postup...