"great for all those places that your gerbil cannot reach"

BORAG: Chybi vam tam helicenova "zarazka", ktera by tomu trypticenovemu rotoru umoznila tocit se jen jednim smerem :)

Další kousek z vlastní produkce:

BOJ: Asi ty pejpry máš, ale pro sichr... Alespoň jsem se něco přiučil :D...

• Tetrahedron_2002_58_02743-02753.pdf
• 3781-3786.pdf
• 0748-0750.pdf

BORAG: někde jsem našel: Moderate to good yields of trapped products can be obtained either by using very short lithiation times (pyridazine and pyrazine) or by in situ trapping, where the electrophile is added before the metallating agent.. pošlu odkaz.. nebo článek

BORAG: Ok.. super.. Rád pomůžu... tady jsem ještě narazil na LiHMDS v kombinaci s 3-chlor-6-methyl a esterem....

• J. Med. Chem. 2012 Asano.pdf

BOJ: díky, večer to pročtu. Do chemie pyridazinu jsem zabředl před pár týdny v rámci jednoho menšího projektu a bohužel jsou to takové podivně se chovající heterocykly a moc mi ani nebude vadit, když z toho projektu zase rychle vybruslím. Skoro tři týdny jsem zabil neúspěšnou syntézou 3,6-bisTMS-pyridazinu (lithiace jak výchozího, tak 3,6-dijodovaného derivátu nefunguje, cyklizace 1,4-"silylketonu" také ne), většinou to ihned zčerná, dobře se to rozpouští skoro ve všem, ale na TLC je problém to rozhýbat...

BORAG: Ještě jsem se k tomu dnes na chvilku vrátil... Mohlo by pomoct..

• Pyridazines_cut.pdf

jeste jsem si vzpomnel: TMS-acetylen-EWG je pruser v pripade K2CO3 + methanol protoze muze dojit k conjugated addition methoxidu. To jsem takhe jednou od-chranoval methyl ester 2-furankarboxylove kyseliny s TMS-acetylenem v poloze 5 a nestacil jsem se divit kdyz jsem pak vyizoloval trans+cis smesku methoxyvinyloveho analogu. V tomto pripade pak bylo nutno ochladit na 0C a peclive sledovat. Normalni acetyleny vsak problem s konjugovanou adici nukleofilu vsak nemaji

TMS pada z acetylenu hladce pri pH=10-11 v protickem prostredi. Doporucuji vyzkouset suspenzi K2CO3 v methanolu - zadne patlani s extrakci jako v pripade TBAF, a zadne pucovani na kolone (vedlejsi produkt je TMS-OMe a K2CO3 se po naredeni toluenem perfektne odfiltruje a po odpareni toluenu je produkt navic pekne vysuseny a pripraven na dalsi krok)

BORAG: Jj, taky jsem mel vzdy barevne reakcni smesi, ale i zadelane produkty... Postupy jsem pouzival +/- stejne, rozpustit v tehyfu a pridat TBAF. Potaš v MeOH jsem si oblibil mnohem vice, reakcni smes bezbarva a vytezky okolo 80%, štofy ciste i po surove izolaci.

TBAF pouzivam jen na stabilnejsi silyly, TBDMS, TiPS apod...

Nevim, jestli to muze byt ovlivneno tim, ze TBAF extremne taha vodu (uz komercni je minimalne trihydrat) a vpodstate nejde vysusit...

CURDLED: v podstatě jedině TBAF. Látku rozpustím v THF, přidám TBAF (směs většinou okamžitě získá žlutočervenou barvu - v závislosti na koncentraci). Další zpracování pak závisí na tom, jak moc mám času, takže (i) buď přímo do směsi přidám silikagel, vše odpařím a zfiltruju přes kolonu, nebo (ii) zředím etherem, promyju vodou, organiku vysuším a opět zfiltruji přes silikagel. Nikdy jsem s tím neměl sebemenší problém (i v případě jiných silylů, jako TBDMS, TIPS, TPS, nHex3Si-). A to i v případech, kdy byly připevněny nejen na acetyleny, ale i na nenabite karborany. Jediný problém byl s TIPS-CB11H11(-), kdy jsem to musel zahřívat s CsF v sulfolanu při 200 °C.

Když o tom tam přemýšlím, tak při odstraňování TMS v přítomnosti R-COOMe se jen musí použít nižší teplota, protože jinak TBAF hydrolyzuje ester.

CURDLED: Jj, TBAF nebrat, z neznamych duvodu ukrutne nizke vytezky (a nereprodukovatelne, jednou 60%, pak 30%)... Neporovnatelne nizsi, nez metodikou, kterou uvadis.

Obcas je jednodussi cesta ta spravna. :)

proto bych se primlouval za (TMS)2NLi, ktery je vyrazne min bazicke a min nukleofilni nez LDA a s terminalnimi acetyleny funguje vyborne. Jinak co pouzivas na odchraneni TMS acetylenu? Me se osvedcil praskovy K2CO3 suspense v methanolu (10 minut, pokojova teplta, potom zredit toluenem, zfiltrovat, odparit)

Dík za tipy. Věc se má tak, že TMS chráněný acetylen je do molekuly zavede hned v druhém kroku, pak se postupně vystavuje ten zbytek a v předposledním kroku se pak uvolní a na jeho místo se instaluje COOH. Karboxylaci terminálních acetylenů jsem dělal mnohokrát, ale většinou nebyly přítomny žádné výrazně nekompatibilní skupiny, takže stačilo LDA (generováno z nBuLi a iPr2NH) při -78 °C, občas jsem to ohřál na 0 °C, opět ochladil na -78 °C, zabublal suchý CO2 hnaný přes sušící patronu, ponechal jsem to ohřát na R.T., přidal vodný NaHCO3, promyl organikou, okyselil (v tomto okamžiku se občas produkt již z vodné fáze vysrážel) a produkt extrahoval do organiky. Většinou z toho byly analyticky čisté vzorky, které nevyžadovaly další čištění. Občas jsem LDA zaměnil za nBuLi nebo MeLi a také nebyl problém.
V tomto případě ale budu mít odhadem 50 - 60 mg vzorku, takže si nemůžu dovolit nějaké velké experimentování. Potřebuji metodu, která bude fungovat na 100 % a jediné ztráty, které budou, budou ty při čištění a izolaci.

CURDLED: jj taky jsem viděl jemnější báze... Cs2CO3/Al2O3 (Appl. Catal. A. 2000,194,203) nebo zinečnaté... např. Zn(OTf)2/Et3N.. (Tet. Lett. 2002, 8323).. většinou se tedy aplikují pro adice na aldehydy, a deriváty karbox. kys. ale snad by to šlo i na CO2....

BORAG: No a co třeba se te bázi vyhnout a místo toho udělat karboxylaci termálního alkynu pomocí PdCl2/CuCl2/CO? Nebo už dříve ochránit ten alkyn pomocí TMS a z něj udělat kuprát a ten zkusit zreagovat s CO2, nebo TMS převést na Br a pak udělat alkynyl magnesium bromid, který by se už adovat na ten pyridazin neměl. Nebo vyzkoušet vliv oxidace jednoho atomu dusíku vy pyridazinu na N-oxid a vliv této oxidace na možnou supresi adice těch organokovů na pyridazin, když tam máš 3,6-dialkyl, tak by to mohlo mít vliv, ty pyridazin N-oxidy jsou podobné jako pyridiny... Ty N-oxidy se snadno připravují i redukují zpět na pyridaziny.... (ii) Pyridazin má pKah 2.3 a pyridin 5.2, tak zas tak bazický není... (iv) toho bych se moc nebál, ty báze co by jsi použil k deprotonaci jsou daleko bazičtější než ten pyridazin...

URDLED --- --- 4:05:20 8.6.2013
Pokud neni v molekule nic super citliveho, tak bych doporucoval pouzit LiN(TMS)2 (pripraveny cerstve z hexamethyldisilazanu v THF a pozvolnym pridavkem BuLi pri 0C). Pouzil bych 1.05 ekvivalentu baze a pridal bych to pri -78C k substratu, pomoci kanuly, nechal bych to tak 15 min a pak bych to zabublal pri -78C plynym CO2 vyvijenym nasucho v separatni bance ze sucheho ledu, a nakonec to asi nechat ohrat na pokojovou teplotu, odparit, rozpstit ve vode a upravit na pH = 5 pridavkem octove a doufat ze produkt vyprecipituje... Kdyz izolace selze, tak asi zlyofilizovat a prepucovat na nalevane (wet-packed) kolone silikagelu ve smesi chloroform-methanol-conc. NH4OH 80:35:4 (objemove pomery)

Ja jsem terminalni acetyleny nikdy nekarboxyloval (vim ze na to jsou jemnejsi metody pouzivaici baze jako TBD a Cu(I) + Cs2CO3 + CO2 anebo iPr2NCO2Li coz se pripravuje z LDA a CO2). Avsak deprotonace pomoci LiN(TMS)2 bezi hladce pri -78C v THF, ja jsem takto oxidoval acetyleny ve smesi s tBuOOH 1:1 pomoci LiN(TMS)2 v THF pri -78C, na keten-enolaty (jenz po kvencnuti s MeOH anebo MeSH daji estery nebo thioestery)

Konzultace: Zrovna připravuji jednu látku, v hlavě držím celou syntézu. Prvních 11 kroků fungovalo přesně podle představ a brzy se snad dostanu k cíli. Finálním krokem bude zavedení karboxylové kyseliny na terminální acetylen. Dalším reaktivním centrem ve struktuře je 3,6-dialkylovaný pyridazin. Otázky, které si stále kladu jsou následující: (i) jakou bázi použit na deprotonaci acetylenu tak, aby zároveň nereagovala (neadovala se) na pyridazin? Organokovy tedy nepůjde použít. Co dál, LDA, LiHMDS? (ii) Jak pak nejlépe vyčistit produkt? Kyselý karboxylát na jedné straně, zatímco bazický pyridazin na druhé. (iii) Jak z toho dostat zbytky báze? (iv) Jak hodně to okyselit, aby se ještě neprotonoval pyridazin, ale aby byly už naprotonované báze použité na deprotonaci?