Libraryum nebo Boragu, nahoďte nejakou strukturu k reseni. :)

Mozna zkusit semimikro a pak nejak analysovat, co se dělo, jinak to imho zjistit nejde.. Ale ze bych stabilite azidu nejak veril, uz jen tech 80 °C po 12 h ..

LIBRIUM: Souhlasim. Ani jsem se k tomu nechtel moc vyjadrovat, protoze je to molekula od molekuly. Mne azidy rady eliminovaly dusik a stacila teplota.

MRTY: dost zalezi aky azid, ale vseobecne by som bol skepticky.

ahoj, takovej dotazek: myslite ze prezije azid na sloucenine jejiz hydroxyly budu acetylovat (klasika pyridin-acetanhydrid 80`C, 12h.) ? de mi o to aby se to nejak nerozkladalo nebo nevznikaly N-acetyly... , co si o tom myslite?

Tak tady je reseni toho Fexofenadinu.



Neni to z me hlavy a je to myslim jedna(?) z prumyslovych syntez tohoto leciva.

Ale teda, kdo bude ted zadavat molekulu? .. Tezko posoudit, nejak se dohodnete panove :) Libriuv postup mi pripada takovy schudnejsi a prumyslove optimalizovatelny, Borag to zas pojal tak "originalne" :)

WILDENBURY_SQ: cyklopropylamin dostat.
od Fluka stoji 98.0+ %, 50 mL napriklad 3,400.- CZK. to je necelych 100 euro, stvrt litra za 16,100 CZK.
skus si zistit ci nejaky cesky dodavatel nema v ponuke este cenovo vyhodnejsi cyPr-Nh₂.
samotny cyPr₂NH,
bromcyklopropan by sa dal pripravit s dobrym vytazkom diazotacnym odburanim/substituciou (prebytok HBr, katalyticky ~ 5 - 10 mol% Cu₂Br₂, pridavat roztok dusitanu pomaly pri T pod 0°C, z polarne-kysleho prostredia sa cyPrBr vyluci), optimalizaciu si pozri v literature/publikaciach. cast cyPrNH₂ si takto mozes previest na cyklopropylbromid s imo slusnym vytazkom, vyjde to urcite lacnejsie nez kupovat to,
samotny dicyklopropylamin potom vhodnou metodikou substitucne (zase, optimalizovane, aby si mal dobry vytazok a minimum vedlajsich produktov).
stabilita latky nebude uzasna, su tam jednak tie napnute cyklopropany, sekundarny amin, bude to citlive na vzduch/svetlo, oxidacne cinidla, stopy kovov, ...
ulozit to v hnedom skle pod argonom do mrazaku, spotrebovat pokial mozno co najskor.

dotaz:

jak byste pripravili dicyklopropylamín? Je to "normalni" stabilni latka? .. event. pokud jste ji videli nekde prodavat .. ? jinak pls pripravu jinak nez pres komercni cyklopropylbromid, 5ml asi 70 eur. A ja bych dicyklopropylaminu potreboval spis treba 50 ml do zasoby na reakce..

bud neumim hledat na Crossfire nebo z jinych duvodu jsem tam nic kloudneho nenasel.. a nebo to treba neni uplna sranda, jak to na prvni pohled vypada. Nejaky trik?

- pokud uz chcete reseni, reknete, ..

hmm, s acylacema jsem se nesetkal, ale je pravda, že jsem je taky nikdy nehledal

BORAG: stretol si sa uz s takou acylaciou nitriloveho dusiku, na hociakom substrate?

LIBRIUM: jo, tak to potom ano.
Tou acylací jsem myslel něco na způsob Ritterovy reakce. Je tam aktivovaný chlorid kyseliny a zároveň elektronově bohatý dusík nitrilu. Dokázal bych si představit, že dojde k jeho acylaci a po následném vodném zpracování by z toho mohl být RCONHCOR. Ale jen teoretizuji, vlastnoručně jsem nedělal.

BORAG: tu acylaciu dusiku popri F-Csovi prosim rozved, nejak si stojim na kabli asi...
tu nukleofilnu substituciu 4-chlorbutanoylbenzenoveho derivatu s tym piperidinom, teoreticky su tam konkurencne centra, avsak dost podobna reakcia (4-metylpiperidin + 4-fluor-1-(4-chlorbutanoyl)benzen mi uz bezala s vytazkom okolo 80%, aj ked pravda tam nebol napr. terc. alkohol (tu je ten ale dost stericky kryty, hm?).

LIBRIUM: tohle vypadá docela schůdně. Měl bych spíš dva dotazy - nebude trochu problém s F-C acylací v přítomnosti nitrilu? (narážím na acylaci dusíku). Trochu větší problém možná bude v následujícím kroku - alkyljodid, báze, volný amin (nejprve sekundární, pak terciární), hydroxyl, karbonyl - tady bych se obával vedlejších reakcí.
Pokud se tu ukáže BOJ, tak bych se zeptal na stabilitu té látky v kyselém prostředí - nebude to snadno dehydratovat?

len sucha metodika, nic nove. nejake chyby nahlasit.

BORAG: Dobry, dost kroku je podobnych originalnimu postupu, neco je jinak, ale to myslim nevadi.

Ten prvni krok, to je "dvojita" reduktívní aminace .. ? To by me mozna nenapadlo, dobry :)

Ten druhy krok, to je Claisen? Jakoze deprotonujes alfa-uhlik vedle esteru na tom piperidinu a vznikly karbanion se aduje na karbonyl toho difenylketonu? Snad to tak je, podle me by tam tim padem zbyl ten ester ale.. -COOEt. Coz by asi nejak snadno dekarboxylovalo nebo tak. Nebo jsem si tenhle krok spatne vylozil :)

Treti krok, Swern proc ne, me se zda, ze by zbytku molekuly nevadil, mozna pripadnemu chemikovi by vadil oxalylchlorid a Me2S, ale to uz je jina.. :) Ja moc nemam zkusenosti s temihle "mild" oxidacemi alkoholu na karbonyl, Swerna jsem nikdy nedelal, jen s PCC nebo PDC a jednou s Dess-Martinovym cinidlem a moc dobre mi to nejak nebezelo, co si pamatuju.

A co se mi fakt libi.. Ze temer cele Tve schema bezi ve špíru, az na toho Swerna.. :o)

První nástřel. Uznávám, že ta Swernova oxidace asi není nejlepší řešení, ale nic mě v tu chvíli nenapadlo. Použitím stereoselektivního hydridu v posledním kroce by mohlo vést k požadovanému diastereomeru

WILDENBURY_SQ: to nemůžu. Srry

LIBRIUM: á, nic. ja jeste myslel na redukci pred tim zavedenim aromatickyho systemu, coz by bylo zbytecne komplikovany navic, ano .. pak uz je Pd/C hydrogenace samozrejme košer, sorry. Nasel jsme nejakej postup, kde aromatizaci nechtej a selektivne redukujou jen jednu z tech dvojnejch vazeb.

myslis, ze by mohlo fungovat to, co psal Borag? BORAG:

BOJ: no tak šup, nahoď, jax to vymyslel! :)

WILDENBURY_SQ: Heh, to je terfenadin, kdysi jsem pracoval na jeho syntéze v Ivaxu v OP. :-) Jen se tak koukám, že to je asi nějaký další derivát má tam místo jednoho methylu karboxylovou skupinu.