Dotaz: zrovna tady připravujeme poměrně zajímavé molekuly, které jsou kladně nabité (substituovaná pyridinia). Jsou to poměrně komplexní systémy se vším, co k tomu patří - syntéza složitá, rozpustnost omezená, čištění je problém. A toho čištění se týká můj dotaz. Příprava finálních produktů probíhá přes sérii Sonogashira couplingů prováděných v DMF nebo DMSO, ve kterých se výchozí látky a částečně také produkty přijatelně rozpouští. Separace produktů pak spočívá v odpaření rozpouštědla a promývání získaného odparku různými solventy až do okamžiku, kdy je již všechna nežádoucí organika pryč. Problém ovšem dělá Pd katalyzátor a také stopy mědi. Ligandy z katalyzátoru se z velké části vymyjí, ale černého palladia se nemůžu zbavit. Nějaký tip jak se s tím vypořádat?

BORAG: Jeste me napadlo zkusit MW prohrev. Me se stalo ze neco co nabehlo konvencne pri 80°C nabehlo v MW treba na 50°C (teplota rozpoustedla merena fiber optic sondou). V MW ampuly se dostanes i na nejaky tlak. Mozna zkusit moje nejoblibenejsi rozpoustedlo - sulfolane (zahrivani tyden na 220°C bez degradace rozpoustedla .. srovnej s DMSO :-) )

CURDLED:
PETER_PAN: pánové, díky za tipy. LiI v DMF byl testován, šel jsem s tím až na 180 °C a esteru to bylo naprosto jedno. Jit na to SN2 byla totiž první idea, když se ukázalo, že ani LiOH v THF/H2O či LiOH/H2O2/H2O při 150 °C a to i po 48 hodinách nechává ester naprosto netknutý. Už to začíná být docela otravné, protože mi docházejí "rozumné" nápady (ty uvozovky kvůli H2O2 při 150 °C což už je dost za hranicí zdravého rozumu) a na stole zůstávají zhovadilosti typu kapalný/tavený NaOH.

BORAG: trojne vazby vam v conc. H2SO4 odejdou do hajslu. To, co navrhuje Peter Pan (Krapcho demethylation) je nejrozumnejsi, protoze se to vyhyba silnym kyselinam i silnym Lewis-acidickym cinidlum. Demethylace probiha za zvysene teploty v rozpoustedlech jako je DMSO nebo DMF, mechanismem SN2, a produktem je MeI. Obcas se pouzival take LiBr. Kdyby tam nebyly trojne vazby navrhl bych TMSI (generuje se in situ z TMSCl a NaI v bezvodem acetonitrilu) ale bohuzel by si to vas acetylen asi nepekne odskakal.

Z bazickuch podminek musete zkusit jeste TMSONa (je komercne dostupny, da se s nim hydrolyzovat v toluenu za zvysene teploty) anebo 2:1 tBuOK + H2O v bezvodem THF, vytvori to komplex KOH+tBuOK ktery je nukleofilnejsi nez KOH.

Dalsi jemna ale ucinna metoda na hydrolyzu je LiOH.H2O ve zhruba 10% H2O2 a THF, methoda je napriklad zde:

Diastereoselective cinnamate reduction, Oppolzer auxiliary | Org Prep Daily
https://orgprepdaily.wordpress.com/2010/12/07/diastereoselective-reduction-with-oppolzer-auxiliary/

Protoze vsak timto systemem nagenerujete perkyselinu diky peroxolyze, je nutne ihned zredukovat pridavkem NaHSO3, jinak vam zlikviduje trojne vazby

Nějaký tip jak hydrolyzovat extrémně (EXTRÉMNĚ) bráněný methyl ester? Je to poslední krok cca 16ti krokové syntéze, struktura je poměrně komplexní, obsahuje nějaké trojné vazby. Klasické metody (louhy i za poměrně vysokých teplot s tím nic nedělají). Mám tady ještě pár králíků v klobouku typu rozpustit v konc. H2SO4 (vybrat vhodný anulet, obětovat zvířátko, etc.) a nakapat to do vody, ale...

Round-the-ring catalysis makes cyclic peptides chiral | Research | Chemistry World
https://www.chemistryworld.com/...nd-the-ring-catalysis-makes-cyclic-peptides-chiral/3009348.article

Evidence that prototypical SNAr reactions in fact proceed through concerted mechanisms - Jacobsen

Concerted nucleophilic aromatic substitutions

https://www.nature.com/articles/s41557-018-0079-7


The generally accepted mechanism for SNAr reactions involves a two-step addition–elimination sequence via a discrete, non-aromatic Meisenheimer complex. Here we use 12C/13C kinetic isotope effect (KIE) studies and computational analyses to provide evidence that prototypical SNAr reactions in fact proceed through concerted mechanisms.

PETER_PAN: diky za info. Takze u vypocteneho spektra Strychninu [GFN-xTB]//PBEh-3c[DCOSMO-RS] se taky otvira kudla v kapse, ze je to tedy spise kontraproduktivni rikas jo.

PETER_PAN: vypada skoro jako cyklicky peptid poskladane z aminokyselin, nasledne chemicky upravene metabolismem jak u alkaloidu - tam jde o to ze tahle antibioticka latka u prokaryot bakterii blokuje kalcium - vaze se na ten iont, jako treba crown, supramolekularka, tipuju.

KOCOURMIKES: Jeste poznamka k predikci NMR spekter. Ze vseho co jsem za poslednich 15 let vyzkousel - od pocitani po MestreNovu vychazi stale nejlip plne empiricky-databazovy algoritmus v ChemDraw. To spektrum ktere je ukazane v tvem prispevku je uplne sracka, ten vypocet by mi ani nahodou v nicem nepomohl, vubec - lepsi ho nemit a nebyt pripadne zmaten.

KOCOURMIKES: Zajimave je to mnozstvi amidickych vazeb. V tydnu jsem byl na prednasce typka ze Scrippsu a prave hodne povidal ja ve mnoha aktivnich latkach jsou 1,2 bifunkcni motivy .. treba -OH a -NH2 apod. Tady to ma trochu jinou logiku, ale stale tam vidim to "blizke stridani".

Totalka by IMHO sla, prave diky tem castym amidickym vazbam. NMR by IMHO ani nebylo potreba delat. Ty karboxylove funkce by se neutralizovali nejakym vhodnym ligandem a tlacilo by se to do X-RAY.

Tohle je prvni antibiotikum, objevene novou metodou bez kultivace mikroorganismu (bakterie - v pude, ktere vubec nezname, je jich drtiva vetsina, nedaji se kultivovat) - obsahuji nesmirne bohatou chemickou zasobarnu, a samozrejme antibiotíka na dalsich 150 let, protoze za miliardu let evoluce jsou ty bakterie v zabijeni jinych bakterii borci

Malacidin - 2018



Malacidin - Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Malacidin


Co rikate na totalni syntezu slo by to ?

a vypoctena spektra by s k tomu hodili ne ? :) (lamam usetri cas)

CHEMIK: ano, nicmene se to vyrazne zlepsilo s uvedenou metodikou 2017. Treba to bude uzitecne.

MRTY: na tom uz nekdo pracoval, machine learning na obrovske databazi namerenych spekter. Nevim jestli to dava lepsi vysledky nez kvantove-mechanicky vypocet na teto posledni metode. Samozrejme teoreticky jde spocitat spektrum dokonale, ale neni to na poradu dne implementovat takovou metodu pro supercomputing, nema to vyznam, kdyz to jde vyresit experimentalne korelovanymi 2D atd experimenty jako NOESY, ROESY, NMR specialiste timhle vyresi cokoliv, ale je to dost drahe treba cca 1500 czk na hodinu a muze trvat nekolik mesicu. Machine learning se pouziva hlavne v bioinformatice, na analyzu DNA/RNA, tam superpocitac dobre vyuzijes, na rozlousknuti "temne hmoty" genomu a ve strukturni bioinformatice, medicinalni pokrok samozrejme.

KOCOURMIKES: divim se, ze na predikci MNR spekter jeste nikdo nezkusil nasadit machine learning. by prece muselo fungovat. ale mozna je to jen muj amatersky pohled na vec...

CHEMIK: NMR neslo donedavna pocitat prakticky vubec tak, aby to mohlo byt uzitecne pro porovnavani a reseni spekter, od roku 2017 je to dost dobre mozne s [GFN-xTB]//PBEh-3c[DCOSMO-RS] :]
BORAG: muzu spocitat nebo napsat autorovi, zda to zvladne metoda - dik za tip. bylo pocitano na 20-30 let stare metode zeano, kde nerozlisilo singlet vs. multiplet.

abych upresnil, tahle nova metoda treba na 500-1000 atomu - v pohode a velmi rychle spocita NMR - priklad molekuly typu modifikovany taxol nebo kofaktor vitamin B12 - a takove porovnavaci spektrum se muze velmi hodit /da se to interaktivne porovnavat oznacene atomy ve vypoctu s vypocitanym a namerenym spektrem, a tak dolustit + clovek vi kde tam metoda ma svoje meze/, treba pri NMR identifikaci neznamych a slozitych prirodnich latek. spis teda pro NMR specialisty co u toho sedi. 500 atomu je spocitane asi za hodinu dve, tisice atomu trochu dele. je to - semiempiricky tight-binding s korekcemi + cosmo-rs.