• úvod
  • témata
  • události
  • tržiště
  • diskuze
  • nástěnka
  • přihlásit
    registrace
    ztracené heslo?
    BORAGOrganická syntéza
    Tento klub slouží k procvičování schopnosti navrhovat jednoduché i pokročilé mnohakrokové organické syntézy. Navrhovatel řešené struktury (tj. jedinec, který úspěšně vyřešil předchozí syntézu) by měl volit látku, se kterou již dříve pracoval, aby byl schopný rozsoudit správné řešení, v případě, že se jich objeví více.

    Prosím respektujte následující pravidla:
    1. Při navrhování syntéz používejte jako reagenty pouze komerčně dostupné látky.
    2. Syntéza by neměla mít více než deset kroků.
    3. Navržený sled reakcí vkládejte ve formě obrázků! Slovní popis n-stupňové syntézy nebude nejspíš nikdo číst.
    4. Doba na vyřešení struktury je předběžně stanovena na JEDEN TÝDEN - pokud se do té doby nepříjde s vhodným řešením, je navrhovatel povinen zveřejnit správné znění. Dalším navrhovatelem se pak stává osoba, která se k tomuto řešení nejvíce přiblížila.
    5. Navrhovatel se může své funkce dobrovolně vzdát ve prospěch jiného diskutujícího.
    6. Navržena může být i struktura, kterou plánujete připravit a rádi byste postup zkonzultovali, popř. zjistili i jiné úhly pohledu.
    7. Jakékoliv příspěvky mimo téma diskuze budou nemilosrdně mazány.

    Přeji příjemnou zábavu!
    rozbalit záhlaví
    PETER_PAN
    PETER_PAN --- ---
    BORAG: Co se medi tyce

    1] Pred par mesici jsem radil kolegovi, nechci to prepisovat:

    As I mentioned on group meeting, we had also problem with copper in the reaction mixture after click procedure. Our problem was about chelation a copper ion by our compound. See the attachment, there is our paper (from 2011). For remove a copper - we used Na2S (Na2S.xH2O) and air (to oxidize Cu+ to Cu2+). We used it in DMF, but the reaction will most likely work also in water. The process was really effective.

    Na2S + Cu2+ → CuS (black insoluble precipitate) and Na+
    The CuS is insoluble also in water!


    2] Pro jine aplikace jsem radil tohle vychytavani medi: https://www.silicycle.com/products/metal-scavengers/r69230b

    -- -- --

    Jeste k tvemu problemu. Kdyz ne prepTLC, pak nejaka forma silikagelove filtrace. Mala kolonka kam to naneses v DMSO/DMF, promyvat nejakym pouzitelnym eluentem, heterogenni Pd by melo zustat na startu. Cu pak resit jak jsem psal 1] ci 2] podle toho co je myslitelne.



    BORAG
    BORAG --- ---
    PETER_PAN: podle všeho se zdá, že "rozumně" (= ca 60 mg výchozí látky ve 20 ml DMF a cca 20 mg produktu ve stejném množství) se to chová jen v DMF/DMSO. TLC jsem zkoušel, ale hrozně se to táhlo a bylo to takové nicneříkající.

    Ad. Cu - na počátku jako Cu(+), na konci a po zpracování nejspíš obé. Zkoušel jsem to promývat vodným NH4Cl, ale i přesto tam měď zůstala.
    PETER_PAN
    PETER_PAN --- ---
    BORAG: BTW - Ta med je Cu(+) nebo Cu(2+) ?
    PETER_PAN
    PETER_PAN --- ---
    BORAG: Je to rozpustne alespon v necem jinem, byt nepouzitelnem pro reakce?

    Ber to jako brainstorming. Zkusit nanest v tom DMF/DMSO na preparativni TLC a udelat nejakou separaci klidne i obskurnim eluentem. Kamos treba pouzival TLC eluenty s obsahem kyseliny dusicne apod., nebo muj oblibeny IPAV [iPrOH : NH3(aq) : H2O] na nukleosidy, nukleotidy. Kdyz jsem byl v koncim se separaci, preparativni TLC casto pomohlo, ale optimalizace eluentu byla zkouska meho zenu - to je pravda :D
    BORAG
    BORAG --- ---
    Dotaz: zrovna tady připravujeme poměrně zajímavé molekuly, které jsou kladně nabité (substituovaná pyridinia). Jsou to poměrně komplexní systémy se vším, co k tomu patří - syntéza složitá, rozpustnost omezená, čištění je problém. A toho čištění se týká můj dotaz. Příprava finálních produktů probíhá přes sérii Sonogashira couplingů prováděných v DMF nebo DMSO, ve kterých se výchozí látky a částečně také produkty přijatelně rozpouští. Separace produktů pak spočívá v odpaření rozpouštědla a promývání získaného odparku různými solventy až do okamžiku, kdy je již všechna nežádoucí organika pryč. Problém ovšem dělá Pd katalyzátor a také stopy mědi. Ligandy z katalyzátoru se z velké části vymyjí, ale černého palladia se nemůžu zbavit. Nějaký tip jak se s tím vypořádat?
    PETER_PAN
    PETER_PAN --- ---
    BORAG: Jeste me napadlo zkusit MW prohrev. Me se stalo ze neco co nabehlo konvencne pri 80°C nabehlo v MW treba na 50°C (teplota rozpoustedla merena fiber optic sondou). V MW ampuly se dostanes i na nejaky tlak. Mozna zkusit moje nejoblibenejsi rozpoustedlo - sulfolane (zahrivani tyden na 220°C bez degradace rozpoustedla .. srovnej s DMSO :-) )
    BORAG
    BORAG --- ---
    CURDLED:
    PETER_PAN: pánové, díky za tipy. LiI v DMF byl testován, šel jsem s tím až na 180 °C a esteru to bylo naprosto jedno. Jit na to SN2 byla totiž první idea, když se ukázalo, že ani LiOH v THF/H2O či LiOH/H2O2/H2O při 150 °C a to i po 48 hodinách nechává ester naprosto netknutý. Už to začíná být docela otravné, protože mi docházejí "rozumné" nápady (ty uvozovky kvůli H2O2 při 150 °C což už je dost za hranicí zdravého rozumu) a na stole zůstávají zhovadilosti typu kapalný/tavený NaOH.
    CURDLED
    CURDLED --- ---
    BORAG: trojne vazby vam v conc. H2SO4 odejdou do hajslu. To, co navrhuje Peter Pan (Krapcho demethylation) je nejrozumnejsi, protoze se to vyhyba silnym kyselinam i silnym Lewis-acidickym cinidlum. Demethylace probiha za zvysene teploty v rozpoustedlech jako je DMSO nebo DMF, mechanismem SN2, a produktem je MeI. Obcas se pouzival take LiBr. Kdyby tam nebyly trojne vazby navrhl bych TMSI (generuje se in situ z TMSCl a NaI v bezvodem acetonitrilu) ale bohuzel by si to vas acetylen asi nepekne odskakal.

    Z bazickuch podminek musete zkusit jeste TMSONa (je komercne dostupny, da se s nim hydrolyzovat v toluenu za zvysene teploty) anebo 2:1 tBuOK + H2O v bezvodem THF, vytvori to komplex KOH+tBuOK ktery je nukleofilnejsi nez KOH.

    Dalsi jemna ale ucinna metoda na hydrolyzu je LiOH.H2O ve zhruba 10% H2O2 a THF, methoda je napriklad zde:

    Diastereoselective cinnamate reduction, Oppolzer auxiliary | Org Prep Daily
    https://orgprepdaily.wordpress.com/2010/12/07/diastereoselective-reduction-with-oppolzer-auxiliary/

    Protoze vsak timto systemem nagenerujete perkyselinu diky peroxolyze, je nutne ihned zredukovat pridavkem NaHSO3, jinak vam zlikviduje trojne vazby

    PETER_PAN
    PETER_PAN --- ---
    BORAG: Napada me LiI v DMF.

    Ty potrebujes primo tu karboxylovou kyselinu z toho? Nebo se to bude dal derivatizovat k pripojeni nejakeho linkeru? Napadlo me pouzit nejaky jednoduchy organokov co reaguje - bohuzel na alkohol. Parkrat uz jsem v prubehu nejakeho projektu myslel ze budu mit linker pripojeny amidem a nakonec to byl ether :-)
    BORAG
    BORAG --- ---
    Nějaký tip jak hydrolyzovat extrémně (EXTRÉMNĚ) bráněný methyl ester? Je to poslední krok cca 16ti krokové syntéze, struktura je poměrně komplexní, obsahuje nějaké trojné vazby. Klasické metody (louhy i za poměrně vysokých teplot s tím nic nedělají). Mám tady ještě pár králíků v klobouku typu rozpustit v konc. H2SO4 (vybrat vhodný anulet, obětovat zvířátko, etc.) a nakapat to do vody, ale...
    KOCOURMIKES
    KOCOURMIKES --- ---
    Round-the-ring catalysis makes cyclic peptides chiral | Research | Chemistry World
    https://www.chemistryworld.com/...nd-the-ring-catalysis-makes-cyclic-peptides-chiral/3009348.article
    KOCOURMIKES
    KOCOURMIKES --- ---
    Lumacaftor/ivacaftor



    Ivacaftor - Wikipedia
    https://en.wikipedia.org/wiki/Ivacaftor

    Pro „slané děti“ existuje lék, ale stojí 20 tisíc denně a pojišťovny jej platí jen do šesti let – Novinky.cz
    https://www.novinky.cz/...-lek-ale-stoji-20-tisic-denne-a-pojistovny-jej-plati-jen-do-sesti-let.html
    KOCOURMIKES
    KOCOURMIKES --- ---
    Evidence that prototypical SNAr reactions in fact proceed through concerted mechanisms - Jacobsen

    Concerted nucleophilic aromatic substitutions

    https://www.nature.com/articles/s41557-018-0079-7


    The generally accepted mechanism for SNAr reactions involves a two-step addition–elimination sequence via a discrete, non-aromatic Meisenheimer complex. Here we use 12C/13C kinetic isotope effect (KIE) studies and computational analyses to provide evidence that prototypical SNAr reactions in fact proceed through concerted mechanisms.
    KOCOURMIKES
    KOCOURMIKES --- ---
    Where do recent small molecule clinical development candidates come from?

    https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.8b00675

    Dean G Brown and Jonas Boström
    J. Med. Chem., Just Accepted Manuscript
    DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00675
    Publication Date (Web): June 19, 2018
    Copyright © 2018 American Chemical Society

    KOCOURMIKES
    KOCOURMIKES --- ---
    tento rusky zazrak ma byt udajne neco jako penilicin ve virologii - antivirotikum Umifenovir (Arbidol)



    rika borec tady na aktualne https://video.aktualne.cz/...tidu-v-rusku-uz-leci-chripku-muze-t/r~b657d47a78c711e886d70cc47ab5f122/

    Baloxavir marboxil je novy lek na chripku - Roche FDA Feb 2018 - bere se jednou za den

    Baloxavir marboxil - Wikipedia
    https://en.wikipedia.org/wiki/Baloxavir_marboxil



    Velmi zajimava funkcni prostorova struktura u leciva...

    Prikladam .mol2 soubor Baloxaviru z OPSL optimizace/minimizace





    KOCOURMIKES
    KOCOURMIKES --- ---
    PETER_PAN: diky za info. Takze u vypocteneho spektra Strychninu [GFN-xTB]//PBEh-3c[DCOSMO-RS] se taky otvira kudla v kapse, ze je to tedy spise kontraproduktivni rikas jo.

    PETER_PAN: vypada skoro jako cyklicky peptid poskladane z aminokyselin, nasledne chemicky upravene metabolismem jak u alkaloidu - tam jde o to ze tahle antibioticka latka u prokaryot bakterii blokuje kalcium - vaze se na ten iont, jako treba crown, supramolekularka, tipuju.
    PETER_PAN
    PETER_PAN --- ---
    KOCOURMIKES: Jeste poznamka k predikci NMR spekter. Ze vseho co jsem za poslednich 15 let vyzkousel - od pocitani po MestreNovu vychazi stale nejlip plne empiricky-databazovy algoritmus v ChemDraw. To spektrum ktere je ukazane v tvem prispevku je uplne sracka, ten vypocet by mi ani nahodou v nicem nepomohl, vubec - lepsi ho nemit a nebyt pripadne zmaten.
    PETER_PAN
    PETER_PAN --- ---
    KOCOURMIKES: Zajimave je to mnozstvi amidickych vazeb. V tydnu jsem byl na prednasce typka ze Scrippsu a prave hodne povidal ja ve mnoha aktivnich latkach jsou 1,2 bifunkcni motivy .. treba -OH a -NH2 apod. Tady to ma trochu jinou logiku, ale stale tam vidim to "blizke stridani".

    Totalka by IMHO sla, prave diky tem castym amidickym vazbam. NMR by IMHO ani nebylo potreba delat. Ty karboxylove funkce by se neutralizovali nejakym vhodnym ligandem a tlacilo by se to do X-RAY.
    KOCOURMIKES
    KOCOURMIKES --- ---
    Tohle je prvni antibiotikum, objevene novou metodou bez kultivace mikroorganismu (bakterie - v pude, ktere vubec nezname, je jich drtiva vetsina, nedaji se kultivovat) - obsahuji nesmirne bohatou chemickou zasobarnu, a samozrejme antibiotíka na dalsich 150 let, protoze za miliardu let evoluce jsou ty bakterie v zabijeni jinych bakterii borci

    Malacidin - 2018



    Malacidin - Wikipedia
    https://en.wikipedia.org/wiki/Malacidin


    Co rikate na totalni syntezu slo by to ?

    a vypoctena spektra by s k tomu hodili ne ? :) (lamam usetri cas)

    KOCOURMIKES
    KOCOURMIKES --- ---
    CHEMIK: ano, nicmene se to vyrazne zlepsilo s uvedenou metodikou 2017. Treba to bude uzitecne.

    MRTY: na tom uz nekdo pracoval, machine learning na obrovske databazi namerenych spekter. Nevim jestli to dava lepsi vysledky nez kvantove-mechanicky vypocet na teto posledni metode. Samozrejme teoreticky jde spocitat spektrum dokonale, ale neni to na poradu dne implementovat takovou metodu pro supercomputing, nema to vyznam, kdyz to jde vyresit experimentalne korelovanymi 2D atd experimenty jako NOESY, ROESY, NMR specialiste timhle vyresi cokoliv, ale je to dost drahe treba cca 1500 czk na hodinu a muze trvat nekolik mesicu. Machine learning se pouziva hlavne v bioinformatice, na analyzu DNA/RNA, tam superpocitac dobre vyuzijes, na rozlousknuti "temne hmoty" genomu a ve strukturni bioinformatice, medicinalni pokrok samozrejme.
    CHEMIK
    CHEMIK --- ---
    KOCOURMIKES: No na rovinu, ta spektra jsou natolik jina, ze namerit je, reknu si, ze ty latky maji jeden, mozna dva stejne strukturni motivy na uplne jinem zakladnim skeletu. Uprimne, clovek ktery ty latky delsi dobu dela, ti z hlavy udela predikci o dost presnejsi
    Kliknutím sem můžete změnit nastavení reklam