BTW

Kdyz uz jsme okrajove nakousli ty silylace, dost se mi libi tenhle clanek.

https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jo5016568

The Lewis Base-Catalyzed Silylation of AlcoholsA Mechanistic Analysis
Pascal Patschinski, Cong Zhang, and Hendrik Zipse*
Department of Chemistry, Ludwig-Maximilians-Universitat, 81377 München, Germany
J. Org. Chem. 2014, 79, 8348−8357

PETER_PAN: Mám v plánu na to jít z esteru, který budu redukovat až na alkohol. Ano, TBDPS bude asi dobrá volba, zvažuji ještě, že to trochu zjednoduším a udělám z toho methyl ether, protože stejně o pár kroků dál z toho bude benzyl bromid...

BORAG: TBDPS je pravdepodobne nejlepsi volba. Jen brainstorm - pripadne bych zvazil jeste misto protekce alkoholu (je-li to mozne v ramci logiky pathway) ochranit aldehyd N,N-Dimethylhydrazonem. Je o chlup odolnejsi proti kyselemu prostredi nez TBDPS.

Nějaký tip na dobrou chránící skupinu pro benzylakoholy? Následující kroky budou zahrnovat reagenty jako RLi za RT či mírně kyselé prostředí a teploty nad 100 °C. THP padá už při zahřátí nad 90 °C, zvažuji MOM nebo TBDPS. Má někdo lepšího kandidáta?

asi bych odstranil DMF. Riziko posrani vetsiho mnozstvi pokrocileho materialu, dymava dusicna co znenadala vylitne do ksichtu. A otazka reprodukovatelnosti procedury

ALL: Zdar. Mel bych nejake ty dotazy. Treba nekdo vi z rukavu. Dopredu dik za reakce ...

1) Tentokrat ohledne nitrace. Pamatuju si ze DMF z koncentrovanou HNO3 vede k nejake vybusne latce.

Ja ted delam upscale nejake nitrace co bez se 100% konverzi z fleku na flek. Dela se to pri 0°C->r.t. v DCM tak ze se tam prileje 70% dusicne a ona se z te faze dostava do DCM, nanitruje to a OK. V ramci upscale mam ted cca 10g stofu pred nitraci v cca 400mL DCM a je tam trochu (jednotky gr) DMF z predchozi reakce. IMHO to zadny problem neni, v tehle koncentracich, teplotach a aktivovanemu stofu pro nitraci. Hmm?

2) Kdyz jsem delal tuhle reakci v mensim a bez stop DMF, tak se uvolnoval trochu Oxid dusičitý. Ja to pak neutralizoval uhlicitanem a vyfoukal dusikem. Zadne stopy kovu, medi nebo neco takoveho tam z predchoziho stepu neni (nemelo by byt). Je to bezne? Ja jsem moc nitraci nedelal a kdyz uz tak treba dymavou dusicnou kde jaksi je NO2 defaultne :-) Tusim ze zdrojem by mohlo byt neco jako "denitrace" toho produktu. Pozoruju i castecnou deformylaci vedlejsiho aldehydu, coz je popsano na podobnych systemech. Vim jak to obejit (dymavou HNO3 v sulfolanu, teplota a kratky cas), ale nechci to aplikovat na tenhle synteticky problem.

BORAG: me se pri pucovani tetraalkyamoniovejch soli (i pyridiniovejch) nejvic osvedcilo pouziti silnyho katexu. samozrejme zalezi co vsechno je ve smesi. ale pokud produkt jedina kladne nabita molekula, melo by to jit. nejdriv postupne odmyvas bordel vodou, pak treba cpavkovou vodou od vzrustajici koncentraci a nakonec eluujes produkt treba hydrogenuhlicitanem amonnym. toho se da zbavit na odparce. tohle asi vsechno za predpokladu, ze je to aspon trochu rozpustny ve vode.

pro sledovani nabitejch stofu doporucuju TLC soustavu MeOH-HOAc-1% solution of NH4OAc in H2O 10:0,1:9. ve vsem jinym mi to delalo smouhy. v tomhle krasny osty spoty.

https://www.beilstein-journals.org/bjoc/articles/1860-5397-10-142

BORAG: Co se medi tyce

1] Pred par mesici jsem radil kolegovi, nechci to prepisovat:

As I mentioned on group meeting, we had also problem with copper in the reaction mixture after click procedure. Our problem was about chelation a copper ion by our compound. See the attachment, there is our paper (from 2011). For remove a copper - we used Na2S (Na2S.xH2O) and air (to oxidize Cu+ to Cu2+). We used it in DMF, but the reaction will most likely work also in water. The process was really effective.

Na2S + Cu2+ → CuS (black insoluble precipitate) and Na+
The CuS is insoluble also in water!

2] Pro jine aplikace jsem radil tohle vychytavani medi: https://www.silicycle.com/products/metal-scavengers/r69230b

-- -- --

Jeste k tvemu problemu. Kdyz ne prepTLC, pak nejaka forma silikagelove filtrace. Mala kolonka kam to naneses v DMSO/DMF, promyvat nejakym pouzitelnym eluentem, heterogenni Pd by melo zustat na startu. Cu pak resit jak jsem psal 1] ci 2] podle toho co je myslitelne.

• jansa2011.pdf

PETER_PAN: podle všeho se zdá, že "rozumně" (= ca 60 mg výchozí látky ve 20 ml DMF a cca 20 mg produktu ve stejném množství) se to chová jen v DMF/DMSO. TLC jsem zkoušel, ale hrozně se to táhlo a bylo to takové nicneříkající.

Ad. Cu - na počátku jako Cu(+), na konci a po zpracování nejspíš obé. Zkoušel jsem to promývat vodným NH4Cl, ale i přesto tam měď zůstala.

BORAG: BTW - Ta med je Cu(+) nebo Cu(2+) ?

BORAG: Je to rozpustne alespon v necem jinem, byt nepouzitelnem pro reakce?

Ber to jako brainstorming. Zkusit nanest v tom DMF/DMSO na preparativni TLC a udelat nejakou separaci klidne i obskurnim eluentem. Kamos treba pouzival TLC eluenty s obsahem kyseliny dusicne apod., nebo muj oblibeny IPAV [iPrOH : NH3(aq) : H2O] na nukleosidy, nukleotidy. Kdyz jsem byl v koncim se separaci, preparativni TLC casto pomohlo, ale optimalizace eluentu byla zkouska meho zenu - to je pravda :D

Dotaz: zrovna tady připravujeme poměrně zajímavé molekuly, které jsou kladně nabité (substituovaná pyridinia). Jsou to poměrně komplexní systémy se vším, co k tomu patří - syntéza složitá, rozpustnost omezená, čištění je problém. A toho čištění se týká můj dotaz. Příprava finálních produktů probíhá přes sérii Sonogashira couplingů prováděných v DMF nebo DMSO, ve kterých se výchozí látky a částečně také produkty přijatelně rozpouští. Separace produktů pak spočívá v odpaření rozpouštědla a promývání získaného odparku různými solventy až do okamžiku, kdy je již všechna nežádoucí organika pryč. Problém ovšem dělá Pd katalyzátor a také stopy mědi. Ligandy z katalyzátoru se z velké části vymyjí, ale černého palladia se nemůžu zbavit. Nějaký tip jak se s tím vypořádat?

BORAG: Jeste me napadlo zkusit MW prohrev. Me se stalo ze neco co nabehlo konvencne pri 80°C nabehlo v MW treba na 50°C (teplota rozpoustedla merena fiber optic sondou). V MW ampuly se dostanes i na nejaky tlak. Mozna zkusit moje nejoblibenejsi rozpoustedlo - sulfolane (zahrivani tyden na 220°C bez degradace rozpoustedla .. srovnej s DMSO :-) )

CURDLED:
PETER_PAN: pánové, díky za tipy. LiI v DMF byl testován, šel jsem s tím až na 180 °C a esteru to bylo naprosto jedno. Jit na to SN2 byla totiž první idea, když se ukázalo, že ani LiOH v THF/H2O či LiOH/H2O2/H2O při 150 °C a to i po 48 hodinách nechává ester naprosto netknutý. Už to začíná být docela otravné, protože mi docházejí "rozumné" nápady (ty uvozovky kvůli H2O2 při 150 °C což už je dost za hranicí zdravého rozumu) a na stole zůstávají zhovadilosti typu kapalný/tavený NaOH.

BORAG: trojne vazby vam v conc. H2SO4 odejdou do hajslu. To, co navrhuje Peter Pan (Krapcho demethylation) je nejrozumnejsi, protoze se to vyhyba silnym kyselinam i silnym Lewis-acidickym cinidlum. Demethylace probiha za zvysene teploty v rozpoustedlech jako je DMSO nebo DMF, mechanismem SN2, a produktem je MeI. Obcas se pouzival take LiBr. Kdyby tam nebyly trojne vazby navrhl bych TMSI (generuje se in situ z TMSCl a NaI v bezvodem acetonitrilu) ale bohuzel by si to vas acetylen asi nepekne odskakal.

Z bazickuch podminek musete zkusit jeste TMSONa (je komercne dostupny, da se s nim hydrolyzovat v toluenu za zvysene teploty) anebo 2:1 tBuOK + H2O v bezvodem THF, vytvori to komplex KOH+tBuOK ktery je nukleofilnejsi nez KOH.

Dalsi jemna ale ucinna metoda na hydrolyzu je LiOH.H2O ve zhruba 10% H2O2 a THF, methoda je napriklad zde:

Diastereoselective cinnamate reduction, Oppolzer auxiliary | Org Prep Daily
https://orgprepdaily.wordpress.com/2010/12/07/diastereoselective-reduction-with-oppolzer-auxiliary/

Protoze vsak timto systemem nagenerujete perkyselinu diky peroxolyze, je nutne ihned zredukovat pridavkem NaHSO3, jinak vam zlikviduje trojne vazby

Nějaký tip jak hydrolyzovat extrémně (EXTRÉMNĚ) bráněný methyl ester? Je to poslední krok cca 16ti krokové syntéze, struktura je poměrně komplexní, obsahuje nějaké trojné vazby. Klasické metody (louhy i za poměrně vysokých teplot s tím nic nedělají). Mám tady ještě pár králíků v klobouku typu rozpustit v konc. H2SO4 (vybrat vhodný anulet, obětovat zvířátko, etc.) a nakapat to do vody, ale...