• úvod
  • témata
  • události
  • tržiště
  • diskuze
  • nástěnka
  • přihlásit
    registrace
    ztracené heslo?
    BORAGOrganická syntéza
    CURDLED
    CURDLED --- ---
    nevim, jestli je to dobra historka: Pred tydnem jsem lithioval obycejny thiophen na 2-thienyl lithium (BuLi, 0-20C za chlazeni) v dosti koncentrovane reakcni smesi, pak jsem k tomu pridaval 2,6-difluoropyridin. Uz jsem to delal v minulosti, ale tentokrat jsem zapomnel pridat ether, a jaxezda lithiace neprobehla v jeho absenci. Ozvala se pekna rana, koukam, prsty jeste mam ale osmahly, banka prazdna nebot vzechno slo do luftu a vyhorelo. Bylo to jen 10mL 2.5M BuLi, ale nervy jsem mel poradne pocuchany. Utrpel jsem mirnou uhonu na reputaci v laborce, prsty se mi zahoji. Mohlo to byt mnohem horsi. Nepodcenovat exothermy, butyllithium a sklerozu
    BORAG
    BORAG --- ---
    CURDLED: díky za info. Včera jsem to zkoušel při 0 °C a zdá se, že to probíhalo o poznání lépe. Dále jsem výrazně zkrátil reakční dobu. Dneska to vyčistím, abych zjistil výtěžek.
    CURDLED
    CURDLED --- ---
    BORAG: vas aromaticky system - substituovany anthracen - je prilis elektronove bohaty a kvuli tomu vznikly Al-alkoxid benzylalkoholu je schopen vyprodukovat benzylovy kation co se zredukuje az na methyl. Tohle se typicky stava u velmi elektronove bohatych heterocyklu jako je pyrrol. Ale daj se takhle preredukovat na methyl i mene elektronove bohate estery, napriklad od benzoove, pokud se zvedne reakcni teplota na 110C (RedAl v refluxujicim toluenu). Rovnez tritylove ethery a thioethery s oblibou upadnou za techto podminek (tritylovy kation se zredukuje na tritylovy anion, coz se prijevi vznikem krasne visnove cervene barvy).

    Napada me a) pouzit LiBH4 v bezvodem THF pri 0-20C (Li borohydrid se nejlip koupi jako komercni 2M roztok v THF. V suchem stavu je silene hygroskopicky a bez gloveboxu se s nim tezko pracuje, roztok je pohodlnejsi a levnejsi) b) NaBH4 ve smesi 10:1 dioxan-voda pri pokojove teplote, nekolik ekvivalentu, pridavat postupne NaBH4 do reakcni smesi c) pokud trvate na LiAlH4 tak jedine v etheru pri chlazeni smesi led a sul na -10 az -20C
    BORAG
    BORAG --- ---
    Tak jedno nepříjemné syntetické překvapení (jako co si budeme povídat, jsou reakce, kde člověk tak nějak očekává, že se tam může několik věcí šeredně pokazit, no ale pak jsou transformace, které by tak nějak měly probíhat bez komplikací). Tentokrát to bude o redukcích - transformace esteru na alkohol pomocí LAHu je učebnicová reakce. Na různých (primárně alifatických) jsem ji prováděl mnohokrát, výtěžky většinou téměř kvantitativní. S aromatickými estery tolik zkušeností nemám (rozumějte mám je jen v několika málo publikacích), ale většinou to bylo OK. Teď jsem však nepříjemně narazil při redukci dvojnásobného methyl esteru karboxylové kyseliny vystavěné na anthracenu. Namísto očekávaného dvojnásobného benzylalkoholu mám místo toho methylové skupiny (a to v sedmém kroku syntézy už trochu zamrzí).
    Reakční podmínky: do THF roztoku esteru byl pomalu přidán pevný LAH (3 ekviv.). Reakční směs se ohřála cca na 50 °C. Poté při 25 °C mícháno 16 hodin. Hydrolyzováno pomocí vodné HCl, extrahováno DCM... Není mi moc jasné, kdy přesně se to podělalo. Nějaký tip, jak tomu zabránit?
    CURDLED
    CURDLED --- ---
    PETER_PAN: trityly jsou z hlediska krystalicnosti velmi dobre. A tlacit se na ne moc nemusi - staci 0.2M HCl + THF a je to hned pryc. Akorat trityl alkohol je velky knedlik. Pokud se latka rozpousti ve vode, je mozne odstranit trityl alkohol odfiltrovanim, protoze je pekne krystalicky. Taky se hezky chytne na aktivni uhli
    PETER_PAN
    PETER_PAN --- ---
    CURDLED: Jo jo, trityl jsem pouzival leta kvuli selektivite primar-sekundar. I jsem jednou delal dimethoxytrityl (DMTr)vs. trityl (Tr), kdy DMTr pada jen slabe okyselene a na Tr se musi pritlacit.

    Muj sen je mit nejakou obskurdni chranici skupinu, kterou clovek pripoji na libovolny hydroxyl a latka vykrystalizuje s nejakou 99% pravdepodobnosti alespon :D
    CURDLED
    CURDLED --- ---
    PETER_PAN: muj oblibeny system na silylaci je DBU, acetonitril jako rozpoustedlo. Mozno pridat DMAP ale vetsinou to funguje bez DMAP katalyzy. Je to mene selektivni, NH laktamu se nasilyluje a alfa centra v pritomnosti EWG muzou epimerizovat, ale pokud nemate tenhle problem v molekule, tak je to prijemne pouzivat DBU-TMSCl (nebo TBDPS-Cl) v acetonitrilu, snadno se to zpracovava

    Dalsi hezka chranici skupina na primarni alkoholy je trityl, zavadi se snadno a rychle s trityl chloridem v THF-acetonitrilu (1:1) s triethylaminem. Upadne ve vodnem prostredi po okyseleni na pH=1 jako trityl alkohol. Velmi odolna vuci lithiaci, ale nesnasi silna redukcni cinidla (jako kovovy draslik nebo i LiAlH4)
    PETER_PAN
    PETER_PAN --- ---
    BTW

    Kdyz uz jsme okrajove nakousli ty silylace, dost se mi libi tenhle clanek.

    https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jo5016568

    The Lewis Base-Catalyzed Silylation of AlcoholsA Mechanistic Analysis
    Pascal Patschinski, Cong Zhang, and Hendrik Zipse*
    Department of Chemistry, Ludwig-Maximilians-Universitat, 81377 München, Germany
    J. Org. Chem. 2014, 79, 8348−8357
    BORAG
    BORAG --- ---
    PETER_PAN: Mám v plánu na to jít z esteru, který budu redukovat až na alkohol. Ano, TBDPS bude asi dobrá volba, zvažuji ještě, že to trochu zjednoduším a udělám z toho methyl ether, protože stejně o pár kroků dál z toho bude benzyl bromid...
    PETER_PAN
    PETER_PAN --- ---
    BORAG: TBDPS je pravdepodobne nejlepsi volba. Jen brainstorm - pripadne bych zvazil jeste misto protekce alkoholu (je-li to mozne v ramci logiky pathway) ochranit aldehyd N,N-Dimethylhydrazonem. Je o chlup odolnejsi proti kyselemu prostredi nez TBDPS.
    BORAG
    BORAG --- ---
    Nějaký tip na dobrou chránící skupinu pro benzylakoholy? Následující kroky budou zahrnovat reagenty jako RLi za RT či mírně kyselé prostředí a teploty nad 100 °C. THP padá už při zahřátí nad 90 °C, zvažuji MOM nebo TBDPS. Má někdo lepšího kandidáta?
    DRZEEF
    DRZEEF --- ---
    Synthetic version of CBD treats seizures in rats



    Synthetic version of CBD treats seizures in rats
    https://medicalxpress.com/...ml?fbclid=IwAR3wnUz09n1k1ugKGJaDZMbtw2KsP5L2XOnOPiF3IuFFihkciBwsYFxYHhU
    CURDLED
    CURDLED --- ---
    asi bych odstranil DMF. Riziko posrani vetsiho mnozstvi pokrocileho materialu, dymava dusicna co znenadala vylitne do ksichtu. A otazka reprodukovatelnosti procedury
    PETER_PAN
    PETER_PAN --- ---
    ALL: Zdar. Mel bych nejake ty dotazy. Treba nekdo vi z rukavu. Dopredu dik za reakce ...

    1) Tentokrat ohledne nitrace. Pamatuju si ze DMF z koncentrovanou HNO3 vede k nejake vybusne latce.

    Ja ted delam upscale nejake nitrace co bez se 100% konverzi z fleku na flek. Dela se to pri 0°C->r.t. v DCM tak ze se tam prileje 70% dusicne a ona se z te faze dostava do DCM, nanitruje to a OK. V ramci upscale mam ted cca 10g stofu pred nitraci v cca 400mL DCM a je tam trochu (jednotky gr) DMF z predchozi reakce. IMHO to zadny problem neni, v tehle koncentracich, teplotach a aktivovanemu stofu pro nitraci. Hmm?

    2) Kdyz jsem delal tuhle reakci v mensim a bez stop DMF, tak se uvolnoval trochu Oxid dusičitý. Ja to pak neutralizoval uhlicitanem a vyfoukal dusikem. Zadne stopy kovu, medi nebo neco takoveho tam z predchoziho stepu neni (nemelo by byt). Je to bezne? Ja jsem moc nitraci nedelal a kdyz uz tak treba dymavou dusicnou kde jaksi je NO2 defaultne :-) Tusim ze zdrojem by mohlo byt neco jako "denitrace" toho produktu. Pozoruju i castecnou deformylaci vedlejsiho aldehydu, coz je popsano na podobnych systemech. Vim jak to obejit (dymavou HNO3 v sulfolanu, teplota a kratky cas), ale nechci to aplikovat na tenhle synteticky problem.
    CURDLED
    CURDLED --- ---
    BORAG: takovehle veci jsem zpracovaval v malem mnozstvi pridavkem TMS-CN. Med a paladium se zakomplexovala a pustila se produktu. Samozrejme lze pouzit roztok NaCN, ve vetsim meritku je to asi bezpecnejsi. Na odkomplexovani medi je rovnez velmi dobry roztok thiosiranu sodneho (nesmi se okyselit, jinak se vylouci sira, a nesmi se ohrivat jinak se rozpustny komplex medi rozlozi na hnedocernu nerozpustnou brecku Cu2S)
    MRTY
    MRTY --- ---
    BORAG: me se pri pucovani tetraalkyamoniovejch soli (i pyridiniovejch) nejvic osvedcilo pouziti silnyho katexu. samozrejme zalezi co vsechno je ve smesi. ale pokud produkt jedina kladne nabita molekula, melo by to jit. nejdriv postupne odmyvas bordel vodou, pak treba cpavkovou vodou od vzrustajici koncentraci a nakonec eluujes produkt treba hydrogenuhlicitanem amonnym. toho se da zbavit na odparce. tohle asi vsechno za predpokladu, ze je to aspon trochu rozpustny ve vode.

    pro sledovani nabitejch stofu doporucuju TLC soustavu MeOH-HOAc-1% solution of NH4OAc in H2O 10:0,1:9. ve vsem jinym mi to delalo smouhy. v tomhle krasny osty spoty.

    https://www.beilstein-journals.org/bjoc/articles/1860-5397-10-142
    PETER_PAN
    PETER_PAN --- ---
    BORAG: Co se medi tyce

    1] Pred par mesici jsem radil kolegovi, nechci to prepisovat:

    As I mentioned on group meeting, we had also problem with copper in the reaction mixture after click procedure. Our problem was about chelation a copper ion by our compound. See the attachment, there is our paper (from 2011). For remove a copper - we used Na2S (Na2S.xH2O) and air (to oxidize Cu+ to Cu2+). We used it in DMF, but the reaction will most likely work also in water. The process was really effective.

    Na2S + Cu2+ → CuS (black insoluble precipitate) and Na+
    The CuS is insoluble also in water!


    2] Pro jine aplikace jsem radil tohle vychytavani medi: https://www.silicycle.com/products/metal-scavengers/r69230b

    -- -- --

    Jeste k tvemu problemu. Kdyz ne prepTLC, pak nejaka forma silikagelove filtrace. Mala kolonka kam to naneses v DMSO/DMF, promyvat nejakym pouzitelnym eluentem, heterogenni Pd by melo zustat na startu. Cu pak resit jak jsem psal 1] ci 2] podle toho co je myslitelne.



    BORAG
    BORAG --- ---
    PETER_PAN: podle všeho se zdá, že "rozumně" (= ca 60 mg výchozí látky ve 20 ml DMF a cca 20 mg produktu ve stejném množství) se to chová jen v DMF/DMSO. TLC jsem zkoušel, ale hrozně se to táhlo a bylo to takové nicneříkající.

    Ad. Cu - na počátku jako Cu(+), na konci a po zpracování nejspíš obé. Zkoušel jsem to promývat vodným NH4Cl, ale i přesto tam měď zůstala.
    PETER_PAN
    PETER_PAN --- ---
    BORAG: BTW - Ta med je Cu(+) nebo Cu(2+) ?
    PETER_PAN
    PETER_PAN --- ---
    BORAG: Je to rozpustne alespon v necem jinem, byt nepouzitelnem pro reakce?

    Ber to jako brainstorming. Zkusit nanest v tom DMF/DMSO na preparativni TLC a udelat nejakou separaci klidne i obskurnim eluentem. Kamos treba pouzival TLC eluenty s obsahem kyseliny dusicne apod., nebo muj oblibeny IPAV [iPrOH : NH3(aq) : H2O] na nukleosidy, nukleotidy. Kdyz jsem byl v koncim se separaci, preparativni TLC casto pomohlo, ale optimalizace eluentu byla zkouska meho zenu - to je pravda :D
    Kliknutím sem můžete změnit nastavení reklam