LIBRIUM: yup, ten kuprát by mohl fungovat dost dobře. Ještě jsem uvažoval o druhé variantě přes suzukiho coupling, ale to bylo delší. Pak jsem koukl do Aldriche, jestli neprodávají keton a bylo vymalováno.

Jeste dotaz na Libria - ad thiomusc. ... Proc tam chranis methylaci ten hydroxyl a pote demethylujes BBr3, co presne by se mohlo stat nežádaného?

BORAG: jj, toto je velmi straight;)

ten coupling cez organokuprat pojde hadam aj s 80 - 90% vytaznostou, nie?

ale bolo to na stabilnejsom heteroaromatickom cykle (pyrimidin).

WILDENBURY_SQ: napriklad zahrev v 50 - 60% kys. sirovej na 120 - 130°C do vypudenia ekvivalentu sulfanu.

LIBRIUM: tzn. vis o necem lepsim? nahod pls :) .. ale oxidativne - to pujde na fenon, ne? Ktery se pak musi redukovat treba SnCl2.

WILDENBURY_SQ: no neviem. ja som videl oxidativne a kyslovodne odburavanie tiofenolov na fenoly.

LIBRIUM: To znamena zkouset ruzne baze a podminky, dokud to nepobezi :)

Ja tu reakci videl zapsanou v knize (trochu podobny substrat - heterocykl..) s podminkami jen "OH-" ..

co su "opatrne vychytane podminky"?

Tak bych to ukoncil tim, ze se opet nemuzu zbavit pocitu, jakobych sem tento navrh vlozil jako ja prvni a Librium by ho zdokonalil, dodal by mu eleganci, vylepsil nektere kroky o chraneni skupin atd...

U te cyklizace si relativne jisty jsem, to je nekde popsany myslim, u ty hydrolysy -SH uz tolik ne, ale pry to snad udajne taky jde za nejakych podminek :)

WILDENBURY_SQ: a tiomuscimol?

("Ja na tyden odjizdim, ... a pak nahodim mou verzi, ktera bohuzel taky nema par kroku uplne vyjasnenych...")

Struktura na prani ID ATREY, tzn. jakekoli spekulace o cemkoli nesmerovat na me :)

BORAG: on je ten alkohol fenol a i ked je izothiazol menej stabilny nez "klasickejsie" aromaty, je to predsa len aren.

hm, tohle vypadá relativně dobře. Obávám se jen, že diazomethanem půjde ten alkohol methylovat jen hodně, hodně těžko. A pak ten LAH v posledním kroce bude mít nejspíš tendenci redukovat i tu vazbu C=N v kruhu. Ale to je pouze doměnka..

Nichtsdestotrotz, takto by to mohlo teoreticky ist, hm? ta cyklizacia peroxidom vodiku je dolozena, neviem ci je to menna reakcia, ale popisal ju ako prvy podla mojich informacii Hatchard (Hatchard, W. R., J. Org. Chem., 1963, 28, 2163.).

1. popravde, neviem, nakolko. cast toho deprotonovaneho amidu (respektive skor tautomerneho enol/"enimidolatu") zrejme uhlik v nitrile atakovat bude, avsak vhodnou volbou podmienok to bude mozne minimalizovat. teda, moja domnienka (nie, tiomuscimol som nerobil v labe -- neviem to s istotou, nevysetroval som to v praxi. ale dost podobne reakcie idu celkom dobre pri synteze nesymetrickych barbituratov, cize to nevidim ako nepravdepodobne/nemozne/uplne vytrhnute z reality).

2. mezomernou/tautomernou stabilizaciou enolatu/enimidolatu (opat, zavislou od podmienok).

přiznávám se, že heterocykly nepatří zrovna mezi mé favority. Přesto ještě pár dotazů na libriovu syntézu by bylo:
1. Proč deprotonovaný amid nebude cyklizovat atakem na nitrilovou skupinu?
2. Jak dobře funguje ta benzylace amidového kyslíku? Proč se to nebenzyluje spíš ten nukleofilnější dusík?

LIBRIUM: Jo, solidni.. Dost podobne jsem o tom premyslel i ja a nasel jsem podobne reference - drtiva vetsina vychazi z propan-1,3-diove kys.

Ja na tyden odjizdim, tak treba jeste pockam na nejaky improvement(y) á la Borag nebo tak neco a pak nahodim mou verzi, ktera bohuzel taky nema par kroku uplne vyjasnenych :/

skor mi robi trochu starosti ta oxidativna cyklizacia oxonom. cast substratu asi zoxiduje na disulfid a cyklicky sulfoxid.
mozno by sa to dalo obist predpripravou striebornej soli toho tautomerneho merkaptanu a jej naslednou oxidaciou chlorom.

hydrogenacia, mozno by bola lepsia transferova za miernych podmienok, nez priamo vodikom, ale IMO by to slo aj rovno vodikom za miernych podmienok, 0.2 - 0.3 MPa, stechiometricka davka, normalna teplota alebo chlad.