LIBRIUM: Kdyz ja to vetsinou nevymyslim, nekde se kousnu a tak sem svy napady ani radsi nepisu. Jenze tohle byla takova navnada jako kus syra pro mys ;-), protoze pyrazol na A-kruhu jsem delal u terpenu (kys. betulinovy a allobetulonu) v ramci dizertace. Melo to mirne cytotoxicky ucinky proti T-lymfoblasticky leukemii CEM (IC50 ca 14 uM/L). Jinak, jaky biologicky vlastnosti maj tyhle steroidy?

CHEMIK: vyborne;) a som rad, ze si sa zapojil;)
tu je tebou navrhovany postup ilustrovany:



mozes zadat dalsiu molekulu.

LIBRIUM: Ses mi skoro strefil do dizertace. Neumim pastovat obrazky, tak tedy posloupnost reakci:

1. TBDMSCl, py, ochrana 3-OH.
2. MeMgBr, stereoselektivita by mela byt OK jednoznacna, diky methylu v poloze 13.
3. Ac2O, py, ochraneni 17-OH
4. TBAF, THF. Odchraneni 3-OH.
5. CrO3, DMF, oxidace 3-OH na 3-oxo.
6. NaH, dioxan, refl., pak prikapavat HCOOEt, vznikne 2-(hydroxymethylen) substituovany steroid (enolforma aldehydu)
7. N2H2, dioxan, refl.
8. hydrolyza acetatu, treba NaOH, dioxan, ethanol, H2O (rozpustnost). Tenhle krok lze zaradit i pred krok 6, kdyz se pak pouzije nadbytek NaH.

na dlhe vecery: pokuste sa o pripravu "1" z "2".

ALL: tak panove dekuji vsem za napady.. zitra se pustim do prohledavani literatury a potvrzovani ci vyvraceni jednotlivych kroku na stejnych nebo podobnych substratech ..

LIBRIUM: ano, dusičnanem stříbrným sestřelíš trityl, většinou to v tom acetátovém pufru běží velmi rychle. Pak thiol chloruješ NCS a následně to aduješ na akrylonitril. Vzniklý chlormethylen-derivát dehydrochloruješ pomocí TEA (jak jsi psal). Tyhle kroky by měly, stejně i ta metateze.
Imho problém bude na to jádro dostat acetylovou skupinu a pak to oxidovat. Zbytek by "nějak" mohl jít...

BORAG: tie 4 kroky pred tou metatezou su mi stale nejasne. takze ten diMeotrityl odstiepis ako? a potom adicia na akrylonitril, tam adujes chlorsulfen a potom dehydrochlorujes, alebo ako?
a myslis, ze ta metateza s uzavretim kruhu pojde z toho "laktonu/diketenu"?

(tedy ale nevím, jestli bych se dobrovolně pustil do přípravy této látky. Tak nějak cítím, že s tím budou ukrutné problémy)

ne, nejde - já byl jen líný rozepisovat ten volný thiol :-)

BORAG: ide deprotekcia tritylsulfidu Ag⁺ nasledovane NCS?

tak taky přihodím svou trochu do klína, ale za některé kroky teda ruku do ohně nedám. Hlavně ta oxidace methylu v přítomnosti síry a methylketonu bude oříšek.

LIBRIUM: jj, dobree

PETER_PAN: nie. mnou skoro obsesivne oblubena hydrogenolyticka debenzylacia je skutocne "tunovatelna" tak, ze ti nezredukuje skoro nic ine, okrem azidov, silne aktivovanych odstupujucich skupin atd. nitril to prezije na 99.9% urcite. :)

LIBRIUM: zajimavy pristup ..

,, v tom predposlednim kroku - ta redukce, .. neredukoval by se i -CN ?

tu oxidaciu pyrdiniumchromatom v pritomnosti radikaloveho katalyzatoru som tusim niekde videl uplatnenu na oxidaciu aralkanov na arenkarboxylove kyseliny...nie som si isty. alternativne by sa dal ten uhlik radikalovo halogenovat a podrobit s DMSO Swernovi, alebo oxidovat manganistanom za katalyzy TEMPO-m, ale tam sa obavam, ze by to neprezil alfa-dioxolanovy uhlik...
ten Vilsmeier by mal ist imo.
konecna cyklizacia...hm.

v polovici krokov si nie som vobec isty, ale tak...

.. tak decka, co navrhujete ? :-)

.. takze jeste jednou a radostneji, od zacatku a bez demenci z me strany :

cilova molekula je toto:

LIBRIUM: samozrejmne ze tam je chlormethylace a na aldehyd se to dostane az naslednou oxidaci, kterou jsem ve chvatu zapomnel dopsat jako druhy krok .. ted z hlavy nevim cim se to dela, ale dela se to !

.. no muzes zkusit navrhnout celou vlastni syntezu uplne z jineho konce .. :-)

BORAG:
1./2. vznika benzo[b]thiofen .. sem debil - zapomnel jsem dvojnou vazbu .. je to klasicka reakce, resila se tusim i v tomtou auditku a osobne jsem ji delal z 6-acetoxy-skoricove

3. no s tim chci poradit

4. no s tim chci poradit